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CCL 4 在肿瘤微环境中影响免疫逃逸的研究进展2024年 4 (C-C chemokine ligand4 ,CCL 4 )是一种细胞因子,隶属于炎症性CCL 亚家族,主要由免疫细胞、肿瘤细胞分泌,在正常组织中不表达或者弱表达,在多种恶性肿瘤组织中异常高表达。CCL 4 与其受体C-C趋化因子受体5(C-C chemokine receptor type 5,CCR5)结合后可招募并介导免疫细胞迁移,破坏肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的稳定性,参与致癌并促进肿瘤发展。在肿瘤免疫微环境中,CCL 4 可介导并募集单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤(natural killer,NK)细胞、T细胞等关键免疫细胞定向迁移,成为影响免疫治疗疗效的潜在重要元素,而具有特定的价值。本文就CCL 4 在TME中影响免疫逃逸的研究进展进行综述,以期为基础研究及临床诊疗提供线索和参考。关键词：CCL4 免疫治疗 肿瘤微环境 免疫应答 免疫逃逸 丙泊酚减弱CCL 4 诱导脑微血管内皮细胞促炎和细胞毒作用机制研究 2024年 4 (CCL 4 )诱导脑微血管内皮细胞炎症和细胞毒作用,以及丙泊酚对CCL 4 诱导效应的拮抗作用。方法 将体外永生化人脑微血管内皮细胞hCMEC/D3分为为对照组、CCL 4 组、丙泊酚+CCL 4 组细胞。采用CCK-8试验检测各组细胞增殖活力,细胞克隆形成实验分析细胞克隆形成能力,流式细胞术Annexin V/PI双染检测细胞凋亡情况。采用实时荧光定量PCR(qPCR)检测细胞细胞炎症基因、血栓形成相关基因的表达情况,酶活性检测试剂盒检测环氧化酶-2(COX-2)及凝血酶活性。结果 与对照组细胞比较,CCL 4 组细胞增殖活力显著减弱,细胞克隆形成能力减低,凋亡细胞增加,差异有统计学意义(P<0.001);与CCL 4 组,丙泊酚+CCL 4 组细胞增殖活力显著上调,细胞克隆形成能力增加,凋亡细胞减少,差异有统计学意义(P<0.001)。qPCR检测结果显示,与对照组比较,CCL 4 组炎症相关基因白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、核转录因子κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及COX-2基因表达上调,血栓形成基因Thrombin、Factor 8、VWF及TXA表达增加,COX-2酶及凝血酶活性增加,差异有统计学意义(P<0.001)。丙泊酚可明显抑制CCL 4 对hCMEC/D3的炎症相关基因及血栓形成基因的促进表达作用,以及CCL 4 对hCMEC/D3的COX2酶及凝血酶活性。结论 丙泊酚可减轻CCL 4 对脑微血管内皮细胞的细胞毒作用,并拮抗其促炎和促血栓形成基因表达。关键词：CCL4 丙泊酚 人脑微血管内皮细胞 CCL 4 与BDL致大鼠肝损伤中α-SMA、Hab18G/CD14 7表达的差异2024年 CCL 4 腹腔注射和胆总管结扎(Bile Duct Ligation,BDL)致大鼠肝损伤中α-SMA、Hab18G/CD14 7表达的差异,为法医学鉴定药物性肝损伤提供科学参考。选取雄性SD大鼠60只,随机分为CCL 4 对照组(N)、BDL对照组(S)、CCL 4 肝损伤组(C)、BDL肝损伤组(B),每组各15只。各组分别在实验1 w、3 w、5 w时断颈处死5只大鼠,采血检测谷丙转氨酶(Glutamic pyruvic transaminase,ALT)、谷草转氨酶(Aspertate aminotransferase,AST),总胆红素(Total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(Direct bilirubin,DBIL),检测α-SMA、Hab18G/CD14 7mRNA的表达情况。qRT-PCR检测结果显示,C组α-SMAmRNA、Hab18G/CD14 7mRNA的表达量在1 w、3 w、5 w同时间段相比均高于B组(P<0.05)。与对照组相比较,C组、B组血清中ALT、AST、DBIL、TBIL含量均增加,说明大鼠肝脏均有不同程度的损伤;CCL 4 与BDL肝损伤有不同特点,在肝损伤过程中α-SMA、Hab18G/CD14 7mRNA的表达随着损伤时间的延长表达量逐渐增加。关键词：大鼠肝损伤 Α-SMA HAB18G/CD147 外周血EOS、IL-21、CCL 4 与慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者术后复发的相关性 2024年 4 (CCL 4 )与慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)患者术后复发的相关性。方法回顾性选取青岛市第八人民医院2020年1月至2022年6月收治的86例行慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉切除术患者,收集所有患者的一般资料,对患者进行外周血EOS、IL-21、CCL 4 检测;并对患者进行随访1年,统计其复发情况,根据患者的术后复发情况将患者分为复发组(n=34 )与正常组(n=52)。比较两组的临床资料和外周血EOS、IL-21、CCL 4 水平;采用Pearson相关性分析探讨外周血EOS、IL-21、CCL 4 与CRSwNP患者鼻窦CT Lund-Mackay评分的相关性;采用受试者工作特征(ROC)曲线评估CRSwNP患者术后复发的预测价值。结果随访期间共记录到术后复发患者34 例,占比39.53%,未复发患者52例,占比60.4 7%。两组患者的嗜酸性粒细胞型鼻息肉例数、鼻窦CT Lund-Mackay评分、外周血EOS、IL-21、CCL 4 水平进行比较,差异有统计学意义(t=4 .250、5.300、3.890、3.089、3.4 99,P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示外周血EOS、IL-21、CCL 4 水平均是CRSwNP患者术后复发的独立危险因素(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,外周血EOS、IL-21、CCL 4 水平与CRSwNP患者鼻窦CT Lund-Mackay评分具有相关性(r=0.4 33、0.681、0.54 7,P<0.05)。ROC曲线结果显示,外周血EOS、IL-21、CCL 4 及三者联合对预测CRSwNP患者术后复发的AUC面积分别为:0.725、0.686、0.709、0.834 ,且联合预测的灵敏度和特异度最高,效果最好(P<0.05)。结论外周血EOS、IL-21、CCL 4 与CRSwNP患者病情程度具有相关性,通过外周血EOS、IL-21、CCL 4 预测慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者术后复发具有一定的预测价值。关键词：白细胞介素-21 黄藤素对CCl4 致大鼠急性肝损伤的防治作用研究 2024年 4 )诱导的大鼠急性肝损伤(ALI)的保护作用,初步探究其潜在靶点。方法:将4 8只大鼠随机分为正常对照组(NS)、模型组(CCl4 )、低剂量Pal组(Pal-L, 5 mg/kg)、中剂量Pal组(Pal-M, 10 mg/kg)、高剂量Pal组(Pal-H, 20 mg/kg)和地塞米松组(DEX, 10 mg/kg)腹腔注射5,10,20 mg/kg的Pal,每天一次,连续三天,NS组和CCl4 组的大鼠腹腔注射给予等体积的生理盐水。Pal处理组的大鼠最后一次给药1小时后,CCl4 组和Pal处理组的大鼠腹腔注射25%的CCl4 花生油溶液(3 ml/kg),NS组的大鼠腹腔注射相同体积的溶剂。各组造模后开始计时,给予CCl4 24 小时后处理所有大鼠,收集血清和肝组织,检测肺组织病理形态变化,评估肝损伤指标ALT和氧化应激指标MDA含量。网络药理学方法初步探究黄藤素抗急性肝损伤的潜在靶点。结果:Pal预处理剂量依赖性减轻CCl4 诱导的急性肝损伤,表现为降低血清天冬氨酸转氨酶(AST)活性,抑制肝脏病理损伤。此外,Pal通过恢复丙二醛(MDA)水平来缓解CCl4 引发的氧化应激和炎症反应。结论:黄藤素能够通过抑制炎症反应和氧化应激发减轻急性肝损伤,STAT3可能是黄藤素发挥肝脏保护作用最具潜力的靶点。关键词：黄藤素 急性肝损伤 炎症 网络药理学 Levisticum officinale extract protects against CCl4 -induced hepatotoxicity through anti-inflammatory,anti-fibrotic,and antioxidant properties in rats 2024年 4 -induced hepatotoxicity.Methods:Different doses of Levisticum officinale extract were given orally to rats for 10 days,then rats received a single dose of CCl4 (2.5 mL/kg,50%v/v in liquid paraffin).Biochemical and histopathological assays were performed to assess the effects of the extract on liver function and architecture.Moreover,antioxidant and oxidative markers as well as inflammatory and fibrotic indicators were measured.Results:Pretreatment with Levisticum officinale extract significantly mitigated CCl4 -induced damage to liver structure,improved serum levels of alanine aminotransferase,aspartate aminotransferase,alkaline phosphatase,urea,total bilirubin,and total protein,enhanced glutathione content and superoxide dismutase and catalase activities in the liver,as well as decreased plasma and hepatic malondialdehyde levels.Immunohistochemical results demonstrated that the extract reduced Ki-67 andα-SMA expression and Masson’s trichrome staining revealed decreased liver collagen in rats treated with Levisticum officinale extract.Moreover,Levisticum officinale extract markedly decreased the gene expressions of TNF-α,IL-6,TGF-β1,MCP-1,and COX-2.Conclusions:Levisticum officinale extract exerts hepatoprotective effects on CCl4 -induced hepatotoxicity through antioxidant,anti-inflammatory,and anti-fibrotic activities.关键词：CCL4 ANTIOXIDANT 基于RhoA/ROCK通路探讨软肝冲剂对CCl4 致大鼠肝纤维化的作用机制 2024年 4 )致大鼠肝纤维化的保护作用及其分子机制。方法大鼠灌胃给予2 mL·kg^(−1)4 0%CCl_(4 )(CCl_(4 )∶橄榄油=2∶3)每周2次,共8周,建立大鼠肝纤维化模型。造模第6周给予软肝冲剂干预8周,采用Masson染色、脏器指数、生化指标评价软肝冲剂对CCl_(4 )致大鼠肝纤维化的作用;采用RT-PCR、Western blotting及免疫荧光组织化学法检测大鼠肝脏组织中CollⅠ、α-SMA、RhoA、ROCK 1 mRNA和蛋白质的表达。结果脏器指数和生化指标结果显示,与模型组比较,软肝冲剂中剂量组能降低大鼠的肝指数(P<0.01);软肝冲剂高、中剂量组能降低大鼠的脾指数(P<0.01或P<0.05);软肝冲剂高、中、低剂量组均能提高大鼠的胸腺指数(P<0.05或P<0.01);软肝冲剂可以不同程度降低大鼠的血清中AFP、ALT、AST水平(P<0.05或P<0.01)。Masson染色结果显示,软肝冲剂可以显著降低大鼠肝脏胶原纤维增生。RT-PCR、免疫荧光组织化学结果显示,软肝冲剂可以显著降低大鼠肝脏组织中CollⅠ、α-SMA、RhoA、ROCK 1 mRNA和蛋白质的表达。Western blotting结果显示,与模型组比较,软肝冲剂各剂量组均能降低CollⅠ、α-SMA、ROCK 1蛋白质的表达,软肝冲剂中、低剂量组均降低RhoA蛋白质的表达。结论软肝冲剂对CCl_(4 )致大鼠肝纤维化的治疗作用可能与抑制RhoA/ROCK通路有关。关键词：软肝冲剂 肝纤维化 当飞利肝宁胶囊对CCl4 诱导的非酒精性脂肪性肝病大鼠急性肝损伤肝组织SIRT1/NF-κB/p53信号通路的影响 2024年 4 )诱导的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠急性肝损伤的作用机制。方法雄性Wistar大鼠按体质量随机分为正常(N)组、NAFLD模型(HF)组、正常加CCl4 (N-CCl4 )组、NAFLD加CCl4 (HF-CCl4 )组和当飞利肝宁胶囊(DF)组。N和N-CCl4 组大鼠给予普通饲料,HF、HF-CCl4 组及DF组均给予高脂饲料,DF组同时予当飞利肝宁胶囊(0.3 g·kg^(-1))每天灌胃干预。8周后,除N和HF组外,其余组大鼠腹腔注射小剂量CCl4 。4 8 h后取大鼠血清和肝组织。检测指标包括:①通过苏木精-伊红(HE)染色观察肝组织病理,检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST);②通过实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)法检测肝组织促炎因子白介素-1β(IL^(-1β))、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的mRNA水平,同时采用Western blot法检测肝组织组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶(SUV39H2)、SIRT1、乙酰化核因子-κB亚基p65(Acetyl-p65)、乙酰化肿瘤抑制蛋白p53(Acetyl-p53)、剪切型多聚ADP核糖多聚酶(Cleaved-PARP)及凋亡相关分子p53上调凋亡调节因子(PUMA)、Bcl-2相关蛋白(Bcl-xL)的蛋白表达水平。结果①HF组大鼠肝组织出现广泛肝细胞脂肪变性,HF-CCl4 组除此之外还出现大量肝细胞气球样变性、炎症细胞浸润和凋亡小体,DF组大鼠肝组织脂肪变性、气球样变和炎症浸润程度均显著减轻。小剂量CCl4 未导致肝组织异常改变。血清ALT、AST水平在各组大鼠中的变化趋势同肝组织病理改变,在HF组比N、N-CCl4 组上调(P<0.05),在HF-CCl4 组又较HF组增加(P<0.05),而在DF组上述转氨酶下调(P<0.05)。②肝组织SIRT1水平在HF组和HF-CCl4 组大鼠低于N组(P<0.05),DF组SIRT1水平显著提高(P<0.05);SUV39H2表达水平变化则与SIRT1趋势相反(P<0.05)。大鼠肝组织Acetyl-p65水平及促炎因子IL^(-1β)、M关键词：非酒精性脂肪性肝病 肝损伤 当飞利肝宁胶囊 中药研究 四烯甲萘醌(MK-4 )对CCl4 诱导的急性肝损伤小鼠模型的保护作用分析 2024年 4 )通过减轻铁死亡对四氯化碳(CCl_(4 ))诱导的急性肝损伤(ALI)小鼠的保护作用及其机制。方法 选用8周龄成年ICR雄鼠,适应性饲养后,分为Control组、MK-4 组、CCl_(4 )模型组(6、12、24 h)、MK-4 +CCl_(4 )组(6、12、24 h),每组6只。Control组腹腔注射同等剂量玉米油;MK-4 组腹腔注射4 0 mg/kg的MK-4 溶液,1 h后腹腔注射同等剂量玉米油;MK-4 +CCl_(4 )组(6、12、24 h)先腹腔注射4 0 mg/kg的MK-4 溶液,1 h后和CCl_(4 )模型组(6、12、24 h)同时腹腔注射0.3 mL/kg CCl_(4 )溶液,分别在6、12、24 h进行取材。通过HE染色观察小鼠肝脏的病理变化;普鲁士蓝染色检测肝组织中铁聚集;生化仪检测小鼠血清中AST和ALT水平;试剂盒检测肝匀浆中组织铁含量、氧化应激指标丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)水平;RT-PCR检测铁死亡标志基因长链脂酰辅酶A合成酶4 (ACSL4 )、前列腺素内过氧化物酶2(PTGS2)和谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4 )以及铁代谢相关基因铁调素调节蛋白(HJV)、转铁蛋白受体1(TFR1)和膜转铁蛋白(FPN)的表达,Western Blot检测GPX4 的蛋白表达水平。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果 在时效研究中,与Control组相比,CCl_(4 )模型组(12、24 h)的肝质量系数和血清ALT、AST水平明显上升(P值均<0.05),且通过HE染色结果也反映出,肝损伤程度随着时间延长逐渐加重。同时,MK-4 +CCl_(4 )(6、12、24 h)组和CCl_(4 )模型组(6、12、24 h)相比时,MK-4 +CCl_(4 )(12 h)组的肝质量系数和血清ALT、AST水平下降(P值均<0.05),且肝组织的坏死面积减少,因此在后续研究中采用12 h的小鼠各组织样本进行检测。与Control组相比,CCl_(4 )组MDA上升,GSH下降,差异均有统计学意义(P值均<0.05);与CCl_(4 )组相比,MK-4 +CCl_(4 )组MDA下降,GSH上升,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。铁死亡关键指标ASCL4 、PTGS2,与Control组相比,CCl_(4 )组显著上升,GPX4 则显著下�基于Nrf2-Keap1通路探讨小槐花不同提取物对CCl_(4 )所致肝损伤的保护机制 2024年 4 )所致肝损伤的保护机制。方法采用0.5%CCl_(4 )花生油溶液构建小鼠肝损伤模型。苏木精-伊红(hematoxylin-eosin staining,HE)染色观察肝脏病变;试剂盒检测丙氨酸转氨酶(alanine amin-otransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平;Western blot检测肝脏组织中核因子促红细胞生成素2相关因子2(nuclear factor erythropoietin-2-related factor 2,Nrf2)、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch like epichlorohydrin related protein-1,Keap1)、血红素加氧酶1(heme oxyge-nase 1,HO-1)蛋白的相对表达量。结果与模型组相比,小槐花水提物与醇提物中、高剂量组能显著降低肝重指数以及血清中ALT、AST水平(P<0.05,P<0.01)。小槐花水提物与醇提物中、高剂量组小鼠肝组织匀浆MDA、TNF-α、IL-6、ROS含量显著降低(P<0.05,P<0.01),SOD、CAT酶活性显著升高(P<0.05,P<0.01),GSH含量显著升高(P<0.05,P<0.01)。其中小槐花水提物作用效果优于醇提物。小槐花水提物高剂量组显著上调Nrf2、HO-1,下调Keap1蛋白的表达(P<0.05)。结论小槐花不同提取物对CCl_(4 )肝损伤小鼠具有保护作用,水提物保肝效果优于醇提物,作用机制与激活Nrf2-Keap1通路,减轻氧化应激反应有关。关键词：肝损伤
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