北京市科技计划项目(D0206001040191)
- 作品数：1 被引量：4H指数：1
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- 抗艾滋病候选化合物3-氰甲基-4-甲基-DCK在人小肠微粒体的代谢被引量：4
- 2010年
- 在人肠微粒体孵育体系中研究抗艾滋病候选药3-氰甲基-4-甲基-DCK(CMDCK)的肠道代谢转化、CYP同工酶表型、酶动力学特点以及CYP抑制剂对其代谢的影响。将CMDCK(4μmol·L-1)与一组重组人源CYP同工酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4)孵育并在人肠微粒体中与CYP同工酶特异性化学抑制剂共孵育后,应用LC-MS法测定孵育液中原形化合物的剩余量,确定CYP3A4是主导CMDCK肠代谢的同工酶,并观察到其主要代谢途径是氧化反应,应用LC-MS筛查到多个单氧化产物。CMDCK在体外肠微粒体中的代谢消除半衰期(T1/2)为25.7min,酶动力学参数Km和Vmax分别为45.6μmol·L-1和0.33μmol·L-1·min-1。应用WellStirred模型对肠微粒体的动力学参数进行外推,预测得到其体内肠道清除率为3.3mL·min-1·kg-1,接近于人肠道的平均血流量(4.6mL·min-1·kg-1)。由此推测,CMDCK的肠道代谢可能对其口服首过效应有显著影响。应用CYP450酶特异性化学抑制剂及底物与CMDCK共同孵育均能对CMDCK的肠微粒体代谢产生抑制作用。HIV蛋白酶抑制剂利托那韦能有效抑制CMDCK的肠道代谢,提高其代谢稳定性;同时发现利托那韦对CMDCK的抑制作用与是否预孵育无关,将CMDCK与利托那韦合用可降低其肠道首过代谢。
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- 关键词：微粒体
