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国家自然科学基金(81241114): 作品数：10 被引量：17H指数：3; 相关作者：李爱秀靳玉瑞李凯朱江罗力更多>>; 相关机构：武警后勤学院中国人民武装警察部队武警山西总队医院更多>>; 发文基金：国家自然科学基金天津市科技攻关计划更多>>; 相关领域：医药卫生自动化与计算机技术化学工程更多>>

运用计算模拟技术揭示黄芩素抗HIV的新机制(英文)被引量：5: 2013年; 【目的】运用计算模拟技术,在分子水平揭示黄芩素抗HIV的新机制。【方法】基于药效团和分子对接等数据库搜索方法对抗HIV中药化学成分数据库进行虚拟筛选,得到潜在的抗HIV-1活性化合物;然后,利用分子对接技术得到抑制剂与靶蛋白的最佳结合模式,并从分子水平揭示其作用机制。【结果】虚拟筛选证实黄芩素是HIV-1逆转录酶和整合酶的抑制剂,分子对接显示其作用于HIV-1逆转录酶的核糖核酸酶H区域和整合酶的疏水区域。【结论】黄芩素是一个具有二价金属离子作用机制的、针对HIV-1核糖核酸酶H和整合酶的双重抑制剂。; 邓联柏李爱秀靳玉瑞刘兴太谢文利; 关键词：HIV-1 整合酶逆转录酶

MKC-442及其类似物的二维定量构效关系被引量：3: 2019年; 目的:探究影响人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)非核苷类逆转录酶抑制剂6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶[6-benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil,MKC-442]及其类似物抗病毒活性的主要分子微观结构因素。方法:针对45个MKC-442及其类似物,利用遗传函数逼近法(genetic function approximation,GFA)构建10个抗HIV-1活性与优选的分子结构描述符之间的二维定量构效关系(2-dimensional quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)模型,从中挑选出最优模型并对其进行验证,据此阐明影响MKC-442及其类似物抗HIV-1活性的主要微观结构因素。结果:最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数r2为0.7845,交叉验证相关系数q2为0.6958,预测验证相关系数r2pred为0.8415,表明其具有较高的预测能力和稳定性。结论:研究表明,MKC-442及其类似物抗HIV-1活性主要与描述符JursFNSA2,ShadowYZ,DipoleX,Kappa3AM和CHIV3P相关,为MKC-442及其类似物的进一步结构修饰打下了一定的理论基础。; 康家雄朱江李爱秀肖泽云李凯; 关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂类似物

影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂抗整合酶链转移活性的主要因素被引量：1: 2022年; 目的探讨影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors,INSTIs)抗整合酶链转移(integrase strand transfer,INST)活性的主要微观结构因素。方法采用遗传函数逼近法构建了10个1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的二维定量构效关系(2d-quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)模型,从中优选出最优模型,并据此探析影响抑制剂抗INST活性的主要微观结构因素。结果最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R^(2)为0.8555,留一法交叉验证相关系数Q^(2)_(loo)为0.7761,外部交互验证相关系数R^(2)_(e xt)为0.94,表明所建模型具有较好的统计学意义和稳定性。结论1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的抗INST活性主要与描述符JX、Dipole_mag、Jurs_PNS A_1和Strain_Energy相关,可为抑制剂的进一步合理设计提供理论依据。; 康家雄李爱秀靳玉瑞

新型HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂的虚拟筛选被引量：3: 2017年; 目的构建3-OH HEPT类针对HIV逆转录酶非核苷类抑制剂作用靶点和整合酶的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]药效团模型,对中药化学数据库(TCMD)进行搜索,寻找潜在的新型HIV双靶点抑制剂。方法从已知的3-OH HEPT类HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂出发,构建药效团模型,基于药效团模型和Lipinski五规则对TCMD进行筛选,发现新的抗HIV双靶点抑制剂。结果构建的药效团模型包括6个药效特征基团,以符合6个药效特征基团中任意5个为条件,在测试集数据库中验证性搜索命中全部16个化合物,检出率达到了100%。利用所建的六点药效团模型和Lipinski五规则对TCMD筛选,得到符合条件的化合物229个,其中包含已知的抗HIV活性化合物。结论建立的药效团模型和筛选策略为后续研究打下了较好的基础。; 肖泽云李凯李爱秀李爱秀王晓辉; 关键词：药效团模型

基于2009甲型H1N1流感病毒神经氨酸酶的分子对接研究被引量：1: 2014年; 神经氨酸酶(NA)是流感病毒复制过程中的关键酶,基于NA结构设计的抑制剂(NAI)已成为临床上最主要的抗流感病毒药物。由于2009甲型H1N1流感病毒NA(09N1)与以往NA亚型的三维结构不同,对09N1的深入研究可为新型NAI的设计打开思路。本文利用分子对接软件GOLD和Surflex-Dock对09N1-NAI复合物(09N1体系)进行对接研究,采用配体对接构象的RMSD值和KISS score值(复合物晶体结构中氢键作用的重现率)等两项指标评价分子对接效果,并进一步分析NAI与09N1之间的相互作用。结果:所有配体得分最高构象的RMSD值均小于2.0 A,且KISS score值均较高,在GOLD对接中,基于打分函数GoldScore的对接结果优于ChemScore.氢键作用、静电作用、疏水作用和范德华力在配体对接构象得分中均占一定比例。结论;GOLD和Surflex-Dock对09N1体系的分子对接均具有一定可靠性,在GOLD对接中宜选GoldScore作为打分函数;通过对接验证了氢键作用、静电作用和疏水作用在NAI与NA结合中的重要性,提出范德华力对分子间的相互作用也有重要贡献。; 靳玉瑞李爱秀邓联柏罗力李凯; 关键词：神经氨酸酶抑制剂分子对接相互作用

化学合成类HIV整合酶和核糖核酸酶H双靶点抑制剂的研究进展被引量：3: 2019年; 尽管已有31种上市的单靶点抗HIV药物和高效抗逆转录病毒疗法用于AIDS的临床治疗,但寻找安全高效的新型抗HIV药物仍是全世界面临的一项严峻挑战。单组分多靶点药物具有降低耐药的可能性、简化给药剂量及提高患者服药顺从性等优点,现已成为抗HIV药物研发领域的热点。HIV整合酶(IN)和核糖核酸酶H (RNase H)均为病毒复制过程中的关键酶,是药物开发的重要靶标。近年来,通过合理药物设计和筛选途径,发现了多种结构类型的HIV IN和RNase H (IN/RNase H)双靶点抑制剂。本文主要对化学合成类HIV IN/RNase H双靶点抑制剂的研究进展进行介绍,以望对多靶点抗HIV药物的研发有所启示。; 康家雄朱江李爱秀靳玉瑞; 关键词：人类免疫缺陷病毒整合酶

TNK-651和GS-9137融合型HIV-1RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的分子作用机制研究: 2018年; 【目的】揭示6-苄基-1-[(苄氧基)甲基)]-5-异丙基尿嘧啶(6-benzyl-1-[(benzyloxy)methyl]-5-isopropyluracil,TNK-651)和埃替格韦(elvitegravir,GS-9137)融合型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的非核苷类抑制剂(non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs)作用位点和整合酶(integrase,IN)活性位点的双靶点抑制剂RT(NNRTI)/IN与RT和IN的结合模式及分子作用机制。【方法】分别对选取的7个RT、11个IN复合物晶体结构中的底物分子进行相似性分析;综合运用自身对接和交叉对接方法分别从中优选出RT和IN的最佳受体结构模型;基于分子对接技术分别建立RT、IN与抑制剂的结合模型,据此阐明抑制剂的作用机制。【结果】对接结果显示,TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂结合于RT的NNRTIs结合位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、阳离子-π作用、疏水相互作用;结合于IN的IN-DNA界面活性位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、疏水相互作用、金属离子螯合作用。【结论】TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂通过与RT的Lys101和Tyr188形成关键的氢键作用和π-π堆积作用,与IN的Asp128、Asp185、Glu221及Mg^(2+)和高度疏水性亚结合口袋形成关键的金属离子螯合作用和强疏水相互作用,发挥抗RT和IN双重活性。; 康家雄朱江李爱秀肖泽云肖泽云; 关键词：分子对接

人参皂苷Rb1对慢性吗啡作用的SK-N-SH细胞的影响: 2014年; 目的:探讨人参皂苷Rb1对慢性吗啡作用的SK-N-SH细胞钙调蛋白激酶Ⅱβ(CaMKⅡβ)mRNA、蛋白及cAMP反应原件结合蛋白磷酸化(pCREB)表达的影响。方法:用终浓度为100 μmol·L-1的吗啡、不同浓度人参皂苷Rb1及终浓度为10 μmol·L-1的纳络酮,单独或共同作用于SK-N-SH细胞,采用RT-PCR、Western-blot及免疫组织化法分别研究人参皂苷Rbl对慢性吗啡及纳洛酮作用于SK-N-SH细胞时,CaMKⅡβmRNA、蛋白表达及核转录因子pCREB表达的影响。结果:与对照组相比,终浓度为100 μmol·L-1的吗啡,作用48 h可以显著增加CaMKⅡβmRNA、CaMKⅡβ蛋白及pCREB表达;吗啡作用完毕,再加入终浓度为10 μmol·L-1的纳络酮,作用30 min,CaMKⅡβmRNA、CaMKⅡβ蛋白及pCREB表达进一步增加;8 μmol·L-1、16 μmol·L-1、32 μmol·L-1的Rb1可以显著抑制上述指标。结论:人参皂苷Rb1可能通过调控CaMKⅡβmRNA、CaMKⅡβ蛋白表达及核转录因子CREB的磷酸化,对慢性吗啡作用的SK-N-SH细胞产生影响。; 王成艳余磊陈海生李爱秀闫玉仙; 关键词：人参皂苷RB1 吗啡 SK-N-SH细胞

天然产物来源的抗HIV-1多靶点抑制剂研究进展被引量：5: 2015年; 在复杂疾病的治疗过程中,发现使用单靶点药物治疗越来越难得到预期的疗效。基于系统生物学和网络药理学的发展,对于复杂疾病的发病机制和病理过程的研究更加深入透彻,发现使用多靶点药物治疗复杂疾病能够克服单靶点药物的许多缺陷。多靶点药物包括多组分多靶点药物和单组分多靶点药物,而单组分多靶点药物较多组分多靶点药物更有优势。艾滋病的治疗是当今世界难题,先后采用单靶点药物和多组分多靶点联合用药(高效抗逆转录疗法)治疗艾滋病,但是由于病毒的高度变异性和药物严重的毒副作用制约了2种疗法的广泛应用,因此开发低毒、高效的单组分多靶点抗免疫缺陷病毒1型(HIV-1)药物成为治疗艾滋病的重要方向。抗HIV-1单组分多靶点药物主要通过合理药物设计合成或筛选得到,其中天然产物来源广泛,种类繁多,不乏抑制HIV-1的活性化合物,是发现抗HIV-1多靶点先导化合物的重要途径。对天然产物来源的具有多靶点抗HIV-1活性的化合物进行了综述。; 李凯李爱秀靳玉瑞罗力; 关键词：抗HIV-1 先导化合物艾滋病

基于2009 H1N1神经氨酸酶天然产物抑制剂的作用模式的研究: 2020年; 神经氨酸酶(NA)在流感病毒的复制过程中发挥关键作用,临床上应用最多的抗流感病毒药物均为NA抑制剂(NAIs)。当前流行的2009H1N1流感病毒的NA(09N1)与其他亚型NA的底物结合空腔存在差异,故以09N1结构为基础开发对09N1高效的抑制剂更为适宜。由于天然产物的结构多样,分析天然产物抑制剂与09N1的作用模式可为新型抑制剂的发现提供思路。本研究利用GOLD软件对10个天然产物NAIs与09N1进行了分子对接研究,并首次获得它们与09N1的结合模式。对接结果表明,活性位点S1区对于NAIs同09N1的结合非常重要,从这些NAIs中抽提出5个与S1区发生作用的结构骨架,可用于新型抑制剂的结构设计。此外还发现,增强同活性位点的氢键作用可提高NAIs的抑制活性,这可能是上市药物具有更高活性的原因。在09N1的活性空腔中发现同上市药物扎那米韦无相互作用的两处末端疏水位点(Terminal 1和Terminal 2),并首次揭示4个天然产物能结合于该位点。迄今为止,关于Terminal 2对于NAI与NA结合意义的研究还鲜见报道,可作为NAIs合理药物设计研究的新方向。; 靳玉瑞李爱秀康家雄; 关键词：神经氨酸酶抑制剂分子对接

国家自然科学基金(81241114)

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