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薄基底膜肾病的基因突变研究进展: 2010年; 薄基底膜肾病（TBMN）又称良性家族性血尿（BFH），为编码Ⅳ型胶原α链的基因突变导致的一种较常见的常染色体显性遗传性肾脏疾病。其临床表现主要为单纯性镜下血尿，可合并有轻度蛋白尿，通常预后良好。TBMN的诊断主要依靠电镜下见到弥漫性变薄的肾小球基底膜（GBM）。; 房秋园章友康; 关键词：薄基底膜肾病基因突变遗传性肾脏疾病常染色体显性肾小球基底膜镜下血尿

薄基底膜肾病基因点突变后蛋白空间二级结构的改变及与表型的关系被引量：2: 2010年; 目的分析薄基底膜肾病（TBMN）患者COIAA4基因点突变后导致编码蛋白中甘氨酸被其它类型氨基酸替代后的结构；探讨基因突变对编码蛋白二级结构的影响及与表型的关系。方法以临床确诊的1例常染色体显性连锁遗传型TBMN并发局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）患者为研究对象，该患者症状较重，临床表现为血尿、大量蛋白尿，基因检测确定为COIAA4中的g．1214G〉A导致p．G405E。对照选取1例健康人和1例文献报道的单纯TBMN患者（基因检测确定为COIAA4中的g．1550G〉A导致p．G448S）。应用E-coli分别表达患者α4（Ⅳ）链的含有突变位点的结构域及对照α4（Ⅳ）链的相同结构域，圆二色谱检测并比较它们二级结构的差异。结果TBMN并发FSGS患者重组蛋白的圆二色谱最低峰所在的波长由正常对照的208nm变为约220nm处，而且峰度降低。单纯TBMN对照重组蛋白的检测结果与健康对照相比改变较轻微，最低峰所在的波长不变，峰度仅轻度降低。二级结构分析显示，来自健康对照的重组蛋白中α螺旋、β折叠、转角和无规卷曲均存在，其中前二者各占约1／4。与健康对照蛋白相比，来自TBMN并发FSGS患者的重组蛋白中仅螺旋结构增多，约占1／3，无8折叠结构；单纯TBMN对照的重组蛋白与健康对照相似，α螺旋的比例下降而β折叠增多。结论位于α4（Ⅳ）链相邻结构域的两个不同位置的甘氨酸被不同的氨基酸替代，它们的临床表型不同，α4（Ⅳ）链的二级结构也存在显著差异。而且，二级结构的改变程度与临床表型的严重性一致。; 房秋园王云峰章友康王素霞卜定方; 关键词：肾炎点突变蛋白质结构表型

常染色体隐性遗传Alport综合征基因突变分析方法研究被引量：2: 2008年; 目的通过一例常染色体隐性遗传型Alport综合征患者家系的基因突变分析，探讨常染色体隐性遗传Alport综合征的基因诊断方法。方法提取该患者外周血细胞的基因组DNA，应用基因组DNAPCR测序法对COLAA3和COLAA4基因各外显子进行突变筛查。对于基因组DNA序列异常者，从外周血细胞和EB病毒转染的细胞中提取总RNA，应用cDNART-PCR测序方法分析突变。同时在家系和正常人群中进行验证。结果使用基因组DNA样本经PCR直接测序法检测到COLAA3基因上两个致病性新突变（IVS39＋1G〉A剪接突变和C．1729-1737del9bp缺失突变）；经RT-PCR测序方法验证其与基因组DNA样本中检测到的突变一致，并证实剪接突变产生异常的转录产物。结论基因组DNAPCR测序法和cDNART-PCR．测序法均检测到Alport综合征患者COLAA3的致病突变，两种方法结果一致；cDNART—PCR测序法因为其相对快捷，并且可以了解突变转录情况而优于经典的基因组筛查突变方法。; 侯平吕继成陈育青丁嘉祥李光韬张宏; 关键词：肾炎遗传性基因突变胶原

膜性肾病合并薄基底膜肾病患者临床病理分析: 2010年; 目的探讨膜性肾病（MN）合并薄基底膜肾病（TBMN）的临床病理特点。方法选择我院经肾脏活体组织检查（简称：肾活检）确诊为I期MN合并TBMN（I期MN-TBMN）患者7例，分析其临床病理特点，并与同期的I期MN及单纯的TBMN进行比较。结果7例I期MN—TBMN患者占同期所有I期MN的1．49％（7／471例），均表现为持续性变形性镜下血尿、轻中度蛋白尿[（2．09±0．78）g／24h]和正常肾功能[SCr（65．30±14．09）／2mol／L]；电镜超微结构显示肾小球基底膜（GBM）弥漫性变薄[GBM厚度（205．96±45．94）nm]伴上皮下块状电子致密物沉积，免疫荧光显示Ⅳ型胶原a3、a5链呈线条样沿GBM分布与正常肾组织相同。与同期原发性I期MN组相比，I期MN-TBMN组血尿发生率显著升高（P=0．015），蛋白尿程度显著降低（P=0．019）。随访时间（22．3±16．4）个月，I期MN—TBMN组较I期MN组血白蛋白水平显著增高（P=0．045），尿蛋白阴性患者比例显著增高（P＝0．017）。结论少数原发性I期MN可与TBMN同时存在，I期MN-TBMN与原发性I期MN相比较血尿发生率升高，蛋白尿程度降低，临床相对较轻，预后相对较好。; 刘林昌王素霞章友康才智勇郑欣刘刚柴立军李月红邹万忠; 关键词：肾病膜性肾小球基底膜显微镜检查

成年人肾小球基底膜厚度及基底膜变薄标准研究被引量：4: 2011年; 目的了解成年人。肾小球基底膜（GBM）厚度及拟建议薄基底膜。肾病（TBMN）的GBM弥漫变薄的标准。方法选取肾癌根治性切除患者29例，分析性别、年龄、尿常规、Ser以及既往史、家族史等临床资料。选取远离病灶的肾皮质组织，进行光镜、免疫荧光及透射电镜检查，并进行GBM厚度测量和Ⅳ型胶原仅3、仅5链免疫荧光检查。结果29例中，男15例、女14例，年龄（55．9±14．9）岁（20～80岁），所有病例均无肾脏病家族史。肾组织GBM厚度为（363．6±46．8）nln。GBM厚度与性别相关，男性为（384．0±41．7）nm，女性为（335．0±39．2）nm，差异有统计学意义（P=0．008）。建议以均数减去两倍标准差作为GBM变薄的标准，即GBM厚度〈270nm。结论成年人肾组织的GBM厚度为（363．6±46．8）nm。GBM厚度和性别相关，男性GBM厚度大于女性，差异有统计学意义。TBMN的GBM弥漫变薄的诊断标准建议为GBM厚度〈270nm，也建议今后制定TBMN标准中应考虑男女的差异。; 刘林昌章友康王素霞郑欣鄂杰柴立军金杰田野邹万忠; 关键词：活组织检查肾小球基底膜薄基底膜肾病

薄基底膜肾病并发局灶节段性肾小球硬化症一家系的COL4A3和COL4A4基因突变分析被引量：2: 2008年; 目的探讨薄基底膜肾病（TBMN）合并局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）的遗传学机制。方法对一病理学诊断为TBMN合并FSGS患者及其家系的COL4A3和COL4A4基因突变，应用与COL4A3和COL4A4基因连锁的微卫星标记连锁分析方法进行分析。PCR扩增COL4A3和COL4A4全部98个外显子后，直接测序筛查突变。同时测序排除已为公认的FSGS相关基因NPHS1、NPHS2、WT1、TRPC6、ACTN4、CD2AP突变导致FSGS的可能。结果微卫星标记连锁分析显示此家系与COL4A3和COL4A4基因连锁。直接测序在此家系中发现疾病患者COL4A4基因1214位的鸟嘌呤突变为腺嘌呤，导致Ⅳ型胶原仅4链第405位甘氨酸突变为谷氨酸，并且发现COL4A3基因一多态性IVS1．4C〉T。此多态性随疾病分布，可能与致病相关。未发现FSGS相关基因的突变。结论此家系是在TBMN的基础上发生FSGS。Ⅳ型胶原d4链突变及随疾病分布的基因多态性是否导致TBMN合并FSGS或使其易感性增加尚待更多家系进一步研究。; 房秋园章友康侯平王素霞张宏郑欣; 关键词：薄基底膜肾病突变

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国家自然科学基金(30670982)

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