浙江省重大科技专项基金(2007C13021)
- 作品数：17 被引量：91H指数：7
- 相关作者：管敏鑫郑静吕建新郑斌娇方芳更多>>
- 相关机构：温州医学院浙江大学温州医学院附属第一医院更多>>
- 发文基金：浙江省重大科技专项基金国家自然科学基金重大基础研究前期研究专项更多>>
- 相关领域：医药卫生生物学更多>>
- 氨基糖苷类抗生素耳毒性的保护和修饰被引量：23
- 2012年
- 目的氨基糖苷类抗生素的分离和鉴定距今已70多年,对治疗严重革兰阴性菌感染,如肠球菌和结核杆菌感染有着强大的功效。然而,随着氨基糖苷类抗生素用药疗程的延长或(和)剂量的增加往往导致肾毒性和耳毒性,阻碍了其在临床上的广泛应用。由于非耳毒性抗生素也具有较广的抗菌谱,用于许多系统感染性疾病的治疗,使得曾经作为优先选择使用的氨基糖苷类抗生素逐渐被取代。然而现在,氨基糖苷类抗生素处于一个潜伏的复兴时期,正逐渐用于治疗对大多数一线抗生素耐受生物所引起的严重性感染,如多重耐药结核、复杂性院内获得性急性尿路感染等。氨基糖苷类抗生素使用的增加,再次向科学家和医生提出了挑战,即肾毒性和耳毒性的问题,尤其该类抗生素导致的耳聋对于具有遗传易感性的患者往往是极重度且不可逆转的。基于这个原因,在过去二十年里,科学家提出了很多种分子治疗策略与氨基糖苷类抗生素导致的耳毒性副作用相抗衡。本文主要概述了:①氨基糖苷类药物杀菌的分子机制,②氨基糖苷类抗生素如何导致具有遗传易感倾向的患者发生耳毒性,③到目前为止,在临床实验和/或临床上已被证明的能阻止和调节氨基糖苷类耳毒性的药物和化合物,④减少氨基糖苷类抗生素剂量来减少耳毒性的发生率。
- 伍越郑静郑斌娇方芳梁玲芝吕建新管敏鑫
- 关键词：氨基糖苷类抗生素耳毒性非综合征型耳聋链霉素巴龙霉素新霉素
- 线粒体DNA G7444A突变可能影响A1555G突变的表型表达
- 线粒体12S rRNA 和 tRNASer(UCN)基因是导致非综合征型听力损失的两个突变热点区域。本研究收集了1个母系遗传感音神经性聋家系,该家系同时携带线粒体 DNA(mtDNA)A1555G 和 G7444A 突变...
- 杨爱芬朱翌吕建新杨丽赵建越孙冬梅管敏鑫
- 关键词：氨基糖甙类抗生素基因突变
- 文献传递
- tRNA^Ser(UCN)7472delC可能是耳聋与癫痫相关的线粒体基因新突变被引量：3
- 2008年
- 线粒体DNA突变与许多人类疾病的发病机制相关。文章报道1例典型的患有耳聋与癫痫症状的具有母系遗传特征的中国家系。该家系共3代人,其中14名母系成员中有3名耳聋患者,3名癫痫患者,而其他成员则无临床症状。线粒体全基因组序列分析表明,tRNASer(UCN)基因7472delC新突变和33个多态位点属于东亚单体型B4b1a2。7472delC突变位于tRNASer(UCN)高度保守的T-arm上。而在该区域的相同位点7472insC突变已在多个无遗传相关的家系中被发现与耳聋和癫痫相关。7472insC突变使tRNA代谢和线粒体功能产生缺陷。这样与7472insC突变相近的7472delC突变可能也会以相似机制引起线粒体功能障碍。同时,在该家系中未发现GJB2基因及其他线粒体基因突变。因此,tRNASer(UCN)7472delC可能是耳聋与癫痫相关的线粒体基因新突变。
- 赵建越唐霄雯兰金山吕建新杨丽李智渊朱翌孙冬梅杨爱芬王金丹徐静管敏鑫
- 关键词：耳聋癫痫线粒体DNA
- 25个携带线粒体12S rRNA A1555G突变的中国汉族非综合征型耳聋家系被引量：6
- 2013年
- 线粒体12S rRNA A1555G突变是引起氨基糖甙类药物诱导的非综合征型耳聋的重要原因之一。文章对收集的25个携带A1555G突变的中国汉族非综合征型耳聋家系进行了临床和分子遗传学评估。结果表明,这25个家系的母系成员在耳聋外显率、听力损失严重程度和发病年龄上存在较大差异。当包括和不包括氨基糖甙类药物使用史时,耳聋的平均外显率分别为28.1%和21.5%,排除氨基糖甙类药物时,耳聋的平均发病年龄从1~15岁不等。线粒体全序列分析发现了16个新变异,不同的线粒体DNA多态性位点显示这25个家系分别属于东亚人群A、B、D、F、G、M、N和R单倍型,其中线粒体单倍型B的家系耳聋外显率和表现度较其他单倍型高。此外,7个继发突变位点和21个高保守性位点突变可能增加了这些家系的耳聋外显率。GJB2基因上未检测到与耳聋相关的突变,表明在本研究的耳聋家系中,GJB2基因可能没有参与A1555G突变的表型表达。以上各方面提示,线粒体单倍型和其他因素可能参与了这25个家系耳聋患者的表型修饰。
- 彭光华郑斌娇方芳伍越梁玲芝郑静南奔宇余啸唐霄雯朱翌吕建新陈波蓓管敏鑫
- 关键词：线粒体12SA1555G突变非综合征型耳聋氨基糖甙类抗生素
- 人工耳蜗植入聋儿术前基因检测及家系分析被引量：3
- 2008年
- 国内外研究表明GJB2、SLC26A4(PDS)和线粒体DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)的病理性突变导致了大部分的遗传性聋。文章收集了2006年4月～2007年9月接受人工耳蜗(Cochlearimplant,CI)植入的14例患儿及其父母的外周血,应用基因诊断方法进行GJB2、SLC26A4(PDS)和mtDNA1555位点突变检测。结果显示,35.7%的患儿检测到致病突变,其中28.6%为GJB2基因突变,类型均为235delC纯和突变,其父母为携带GJB2 235delC的杂和子;7.1%为mtDNA A1555G突变,其母亲亦携带mtDNA A1555G突变。这表明CI植入聋儿最常见的基因突变是GJB2 235delC突变,其次是mtDNA A1555G突变,通过对耳聋家系常见致病基因的检测和家系分析,可以对优生优育及减少耳聋发病率提供科学准确的遗传信息。
- 张初琴陈波蓓黄加云孙冬梅陈迎迎项松洁管敏鑫
- 关键词：人工耳蜗植入突变检测GJB2线粒体DNA
- 五个母系遗传非综合征性耳聋和药物性耳聋的中国汉族家系被引量：13
- 2011年
- 目的通过对母系遗传非综合征性耳聋家系临床和分子遗传学特征分析，进一步探讨线粒体12S rRNA基因对母系遗传药物性耳聋的影响。方法收集5个非综合征性耳聋患者家系，提取基因组DNA，然后进行线粒体DNA全序列和间隙连接蛋白β2（gap junction protein beta 2，GJB2）基因扩增并测序分析。结果5个家系内和家系间的母系成员在听力损失、发病年龄和听力曲线上存在较大差异。5个家系耳聋发生的外显率分别为17．6％、50．0％、66．7％、31．3％和23．1％，平均外显率是37．7％。线粒体全序列显示家系间存在已知的1555A〉G突变和不同的多态性位点，分别属于东亚人群D4b2b、B4c1bl、F3、C1、D5a单倍型。这5个家系没有携带已知的线粒体DNA继发突变，但发现了2个保守性较高的ND1 L89T和C03A200T突变。而且，GJB2基因上未发现与耳聋相关的突变。结论这5个母系遗传非综合征性耳聋家系中，线粒体DNA继发突变、GJB2基因可能没有影响1555A〉G的表型表达。然而，氨基糖甙类抗生素、线粒体DNA多态性及其他核修饰基因可能对这5个耳聋家系的表型表达起到修饰作用。
- 张婷陈波蓓郑静龚莎莎张初琴吕建新管敏鑫
- 关键词：非综合征性耳聋线粒体12SRRNA外显率
- 氨基糖甙类抗生素耳毒性相关的线粒体DNA继发突变
- 基于对线粒体12S rRNA基因突变相关的氨基糖甙类抗生素耳毒性分子机理的研究，线粒体DNA突变可以分为原发突变和继发突变。现已公认的与氨基糖甙类抗生素耳毒性相关的线粒体12S rRNA基因原发突变位点有1555A>...
- 龚莎莎张婷郑静吕建新管敏鑫
- 关键词：氨基糖甙类抗生素耳聋线粒体DNA
- 浙江省非综合征型耳聋患者12SrRNA突变频谱分析被引量：7
- 2012年
- 线粒体DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)突变是引起耳聋的重要原因之一。尤其是12S rRNA基因是药物性耳聋与非综合征型耳聋相关的突变热点区域。文章收集了浙江省各地区非综合征型及药物性耳聋患者标本318例,对其进行临床和分子遗传学评估。12S rRNA基因突变分析发现34个变异位点,已知的1555A>G、1494C>T和1095T>C突变分别占9.1%、0.6%和1.25%。结构和种系发生分析显示,839A>G和1452T>C突变位于12S rRNA基因的高度保守区域且未在449例正常对照组中发现,可能增加了耳毒性药物的敏感性。其他变异位点为多态性位点。文章数据支持了12S rRNA基因是耳毒性药物的作用靶点之一这一理论,为预测个体耳毒性的发生风险,提高氨基糖甙类药物治疗安全性提供了有价值的信息,以期降低耳聋的发生。
- 郑斌娇彭光华陈波蓓方芳郑静伍越梁玲芝南奔宇唐霄雯朱翌吕建新管敏鑫
- 关键词：非综合征型耳聋氨基糖甙类药物
- 线粒体tRNA Thr T15943C突变可能是影响耳聋相关12s rRNA A1555G突变表型表达的新突变位点被引量：7
- 2015年
- 目的通过对一个中国汉族耳聋塞系进行分析研究，探索与耳聋相关的新的继发突变位点。方法对一个中国汉族耳聋家系进行临床和分子遗传学特征分析，然后建立永生化淋巴母细胞系，从细胞倍增时间和活性氧等部分功能实验方面进行验证。结果家系内听力下降的母系成员在听力损失程度和听力曲线方面存在差异。该家系耳聋外显率较高，包括药物致聋的耳聋外显率为66．7％，而非药物致聋的外显率为44．4％。对先证者及母系成员进行线粒体DNA全序列分析，发现除了12s rRNA A1555G和tRNA Thr T15943C突变位点外，其余33个均为已报道的多态性位点。进一步的单体型进化树分析发现，该家系属于东亚线粒体单体型F。15943位点位于tRNA Thr茎结构上，该位点发生T-C碱基变化时会破坏tRNAn Thr 二级结构上十分保守的T-A碱基对。细胞功能实验表明，与相同F单体型的正常对照组和仅携带12s rRNA A1555G单突变家系相比，该双突变耳聋家系永生细胞系的细胞倍增时间均较其他两个对照组延长，活性氧水平则增高。结论线粒体tRNA Thr T15943C突变可能作为潜在的修饰因子与12s rRNA A1555G突变相互作用，从而增强耳聋外显率和表现度。
- 肖红利何哲耘高应龙阳娅玲郑静蔡朝阳郑斌娇唐霄雯管敏鑫
- 关键词：耳聋突变
- 线粒体疾病小鼠模型的建立及病理生理学研究
- 2012年
- 线粒体疾病是机体ATP合成障碍、供能不足引起的多系统疾病。近十年来,随着线粒体疾病小鼠模型的不断建立和完善,发现核DNA(nuclear DNA,nDNA)或(和)线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)突变造成线粒体氧化磷酸化功能缺陷是其发病的主要原因。将着重介绍线粒体氧化磷酸化功能缺陷导致线粒体疾病的小鼠模型的建立及其病理生理学特点。
- 方芳管敏鑫
- 关键词：线粒体疾病小鼠模型突变
