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国家自然科学基金(21172014)

作品数：13 被引量：7H指数：1
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文献类型

  • 13篇中文期刊文章

领域

  • 11篇医药卫生
  • 1篇生物学
  • 1篇化学工程
  • 1篇理学

主题

  • 5篇叶酸
  • 5篇抑制剂
  • 5篇制剂
  • 5篇逆转
  • 5篇逆转录
  • 5篇逆转录酶
  • 5篇转录酶
  • 5篇活性
  • 3篇蛋氨酸合成酶
  • 3篇叶酸拮抗剂
  • 3篇四氢叶酸
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  • 3篇肿瘤
  • 3篇转录
  • 3篇苷类
  • 3篇拮抗
  • 3篇拮抗剂
  • 3篇酶抑制剂
  • 3篇抗肿瘤
  • 3篇核苷

机构

  • 12篇北京大学

作者

  • 10篇刘俊义
  • 7篇张志丽
  • 6篇王孝伟
  • 4篇田超
  • 4篇王锰
  • 3篇郭莹
  • 2篇李超
  • 2篇杨全志
  • 2篇曹源源
  • 2篇樊宁宁
  • 2篇袁蒙蒙
  • 1篇周受辛
  • 1篇宁显玲
  • 1篇闫汝峰
  • 1篇陈柱佗
  • 1篇刘振明
  • 1篇张羽
  • 1篇刘香宜
  • 1篇盛涛

传媒

  • 7篇Journa...
  • 2篇中国药物化学...
  • 1篇药学学报
  • 1篇北京大学学报...
  • 1篇有机化学
  • 1篇Chemic...

年份

  • 1篇2021
  • 1篇2020
  • 1篇2018
  • 4篇2017
  • 2篇2015
  • 1篇2014
  • 2篇2013
  • 1篇2012
共 13 条 记 录，以下是 1-10
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排序方式：
N^5-甲基四氢叶酸类似物的合成及其蛋氨酸合成酶抑制活性研究被引量：1
2015年
目的在蛋氨酸合成酶抑制剂先导化合物的基础上设计合成4-氨基-8,10-二去氮杂-N^5-取代四氢叶酸类似物和4-氨基-8-去氮杂-N^5,N10-二取代四氢叶酸类似物,并对其蛋氨酸合成酶(MS)抑制活性进行评价,以考察N^5位和N10位酰基取代基对活性的影响,寻找新的活性更高的蛋氨酸合成酶抑制剂。方法以2,4-二氨基-6-溴甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶为原料,经Wittig反应、还原反应、酰胺化及水解反应合成目标化合物;采用分光光度法对目标化合物的蛋氨酸合成酶抑制活性进行考察。结果与结论合成了10个未见文献报道的目标化合物,其结构均经~1H-NMR、MS谱确证。生物活性结果表明,目标化合物Ⅰc和Ⅱa对蛋氨酸合成酶的抑制活性优于先导化合物7a。
杜义青袁蒙蒙王锰刘俊义张志丽
关键词：蛋氨酸合成酶抗肿瘤
蛋氨酸合酶活性筛选体系的建立
2012年
钴胺素依赖的蛋氨酸合酶催化N5-甲基四氢叶酸转移甲基至同型半胱氨酸生成蛋氨酸和四氢叶酸,直接参与蛋氨酸循环、叶酸循环及含硫氨基酸代谢,与DNA、蛋白质合成及生物甲基化有密切关系。本研究采用蛋白层析技术,将大鼠肝匀浆经超声破碎和高速离心处理后,依次经过DE-52批处理、Q Sepharose Fast Flow离子交换层析和CHT陶瓷羟基磷灰石吸附柱层析进行纯化,并对纯化产物进行了SDS-PAGE和Western blotting鉴定。采用分光光度法测定蛋氨酸合酶的活性,对纯化酶的酶促反应动力学进行了研究,确定了最佳反应条件,动力学结果显示蛋氨酸合酶的双底物酶促反应的机制为乒乓机制。研究表明,采用层析技术纯化得到的蛋氨酸合酶适用于以其为靶点的化合物高通量筛选。
郭莹李超张志丽田超王孝伟刘俊义
关键词：分离纯化叶酸拮抗剂
3-取代-4-(2-甲基环己氧基)-6-苯乙基吡啶酮的路线改进(英文)
2014年
反式3异丙基4(2甲基环己氧基)6苯乙基吡啶酮,作为逆转录酶抑制剂,对野生型HIV1病毒株和突变株均具有非常高效的活性。为了进一步研究该化合物,其原始合成路线应被缩短以提高总收率。我们设计了一条有效的合成策略,以更高的收率得到目标化合物。
刘香宜曹源源张羽杨全志王孝伟刘俊义
关键词：HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂
相似的吡啶酮类化合物具有显著不同的抗HIV-1逆转录酶活性（英文）被引量：1
2018年
在结构多样的非核苷类逆转录酶抑制剂中,吡啶酮类化合物对于HIV-1野生株病毒和突变株病毒均表现出了良好活性。在对课题组前期的吡啶酮类抑制剂LAM-trans进行结构改造的过程中,我们发现在4位引入氮原子可以显著改善化合物的水溶性,但是结构中哌啶N原子的质子化导致了化合物与结合口袋疏水作用力的减弱。特别的是,质子化改变了脂环在疏水口袋中的取向,进而阻碍了关键卤素键的形成并最终导致抗HIV-1逆转录酶活性的巨大改变。这些研究结果,为以后吡啶酮类化合物的结构改造提供了一定的理论基础和实验依据。
刘芸奇李茜茜豆晓东田超张志丽刘俊义王孝伟
关键词：HIV-1逆转录酶分子对接
S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂分子对接及Field-Based QSAR研究（英文）被引量：1
2017年
HIV-1逆转录酶抑制剂是鸡尾酒疗法,即高效抗逆转录病毒治疗的主要组成成分,S-DABO系列化合物及其类似骨架对HIV-1逆转录酶表现出良好的抑制活性。本文基于公共骨架叠合的方法生成了基于场的三维定量构效关系模型(Field-based QSAR model),并通过高斯立体场、静电场、疏水场、氢键供体场、氢键受体场和芳环场来表征。对应的统计学参数训练集交叉验证相关系数R_(CV)~2为0.5949,相关系数R^2为0.8421,测试集Q^2为0.5486,测试集相关系数Pearson-r为0.7460。通过分子对接,分子结合口袋分析以及三维等势图分析,我们得到了关键的药效基团与相互作用:(i)化合物与氨基酸残基Tyr181,Tyr188,Trp229存在π-π相互作用,与His236之间存在σ-π相互作用;(ii)化合物与Lys101之间存在氢键,与Tyr188之间存在卤键。对接分析和Field-based QSAR模型可以为新型HIV-1逆转录酶抑制剂的设计提供借鉴和帮助。
樊宁宁刘振明王孝伟刘俊义
关键词：HIV-1逆转录酶分子对接
新型嘧啶单环类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性研究
2021年
以课题组前期设计合成的非经典叶酸拮抗剂6-(4'-甲基苯乙基)-N5-氯乙酰基-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶(wm-8.2)为先导化合物,将wm-8.2中的哌啶并嘧啶双环结构简化为嘧啶单环结构,以提高分子柔韧性并简化分子结构,根据6-位空间占位设计6-H和6-甲基两个系列,考察了不同桥链长度和不同芳香杂环侧链对抗肿瘤活性的影响.同时对具有叶酸抑制剂分子结构特征的关键中间体进行活性对比测定,研究了N(5)位氯乙酰基对活性的影响.两个系列目标化合物和关键中间体共36个化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和MS确证.生物活性测定表明,6位为甲基的化合物中,具有三碳桥链及对甲基苯环侧链的6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基-N-(2-氯乙酰基))氨基嘧啶(6b-3)具有最好的HL-60、A549和HCT116细胞增殖抑制活性,IC50分别为0.25,0.83和0.63μmol•L^(-1).化合物6b-3在N(5)位氯乙酰基取代之前的关键中间体6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基)氨基嘧啶(5b-3)具有最优的二氢叶酸还原酶抑制活性.总结了化合物的构效关系,并用计算机模拟进行了阐释.
丛婧方芳薛良敏王锰田超王孝伟刘俊义张志丽
关键词：抗肿瘤活性分子对接
基于4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解反应条件优化
2017年
目的:改进经典抗叶酸类药物关键中间体4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解条件。方法:以经典叶酸拮抗剂侧链N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(1)为反应原料,尝试了氢氧化钠(Na OH)和氢氧化钾(KOH)2种碱催化、20~180 min 5种反应时间和0.175~1 mol/L 3种碱浓度的反应条件,用高效液相色谱法检测目标产物和副产物,最终确定副产物为单酯水解产物以及酰胺键水解产物,并以此为依据完成了4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯(5)水解条件的优化。结果:改进后的4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解条件为0.3 mol/L KOH溶液中室温条件反应60 min,在该反应条件下,水解反应收率为95.6%。反应产物通过磁共振氢谱(1H nuclear magnetic resonance,1H NMR)、磁共振碳谱(13C nuclear magnetic resonance,13C NMR)和电喷雾飞行时间质谱(electrospray ionization time of flight mass spectrometry,ESI-MS)分析鉴定后结构正确,并通过高效液相色谱法确定其纯度为96%。新的水解反应条件避免了副产物的生成,提高了反应收率。结论:利用新的水解条件可以简便、高效地完成4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯的水解反应,该条件对经典叶酸拮抗剂的合成和生产工艺的改进也有重要的意义。
袁蒙蒙王锰刘俊义张志丽
关键词：叶酸拮抗剂水解反应
Design, Synthesis and Activities of Aziridine Derivatives of N^5-Methyltetrahydrofolate Against Methionine Synthase被引量：2
2015年
DENG XilingGUO YingTIAN ChaoLIU JunyiWANG XiaoweiZHANG Zhili
关键词：蛋氨酸合成酶四氢叶酸氮丙啶IC50抑制活性
新型吡啶酮类HIV-1双靶点(RT/IN)抑制剂的设计、合成及生物活性评估（英文）被引量：1
2017年
本文以吡啶酮类逆转录酶抑制剂和二酮酸类(DKA)整合酶抑制剂为先导化合物,选取必要的药效团进行高度整合并对其进行合理优化,设计出的三个系列的HIV-1 RT/IN双靶点抑制剂。采用表面等离子共振(SPR)技术及酶联免疫吸附法对目标化合物分别进行了体外抗HIV-1 RT和IN的生物活性测定。实验结果表明,化合物A2对逆转录酶和整合酶都表现出较好的抑制活性,为深入研究该类化合物作为HIV-1双靶点抑制剂提供了相关信息。
杨全志盛涛樊宁宁郝亚萌曹源源郭莹张志丽田超刘俊义王孝伟
关键词：逆转录酶整合酶
吡啶酮类HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂:组合优化设计策略
2020年
随着艾滋病病毒在全球范围内的迅速传播和耐药性的日益严重,开发新型有效的抗艾滋病药物显得尤为迫切。非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)以其结构多样性、独特的作用机制、高效低毒等特点,成为对抗HIV感染最重要的抗逆转录病毒药物之一。吡啶酮衍生物作为NNRTIs的一种,在近几十年的研究中取得了令人瞩目的成果。在这篇综述中,我们概述了当前药物设计和药物化学方面的研究,为发展下一代吡啶酮类HIV-1 NNRTIs提供思路。
李茜茜刘乾盛涛刘俊义王孝伟
关键词：逆转录酶非核苷类逆转录酶抑制剂
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