作为一种关键的表观遗传调节因子,组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)在癌症的发展中发挥着重要作用。小分子HDACs抑制剂已被证明能够抑制肿瘤增殖并诱导细胞凋亡,因此受到了广泛的研究关注。本研究设计和合成了一系列新的邻苯甲酰磺酰亚胺衍生物作为HDACs抑制剂。生物学实验表明,目标化合物9a展现出优于vorinostat的HDACs抑制活性,且对三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)具有良好的体内外抗肿瘤活性。所有动物实验经山东大学药学院伦理委员会批准(批准号:230094)。该项工作是以邻苯甲酰磺酰亚胺为母核发展HDACs抑制剂的一次探索,以9a为代表的活性化合物可以作为先导化合物进一步研究。
格尔德霉素（geldanamycin,GA）是第一个天然产物来源的强效热休克蛋白90（heat shock protein 90,Hsp90）抑制剂,但临床应用受到其肝毒性的限制.前期构效关系研究表明,在GA的C-17位通过一个烷二胺基连接基团,引入保肝基团肉桂酰基可以降低肝毒性.报道以戊二胺为连接基团,26个17-[5-（取代肉桂酰基）戊二胺]-17-去甲氧基GA新颖衍生物的合成和活性评价.活性测试结果表明,所有的化合物都有较强的抗乳腺癌细胞株MDA-MB-231活性,IC50值在0.12-1μmol·L-1之间.其中,3a和3u是抗肿瘤活性最高的化合物,IC50值均为0.12μmol·L-1,优于阳性对照17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基GA（17-AAG）（IC50=0.27μmol·L-1）,并且3u的肝细胞毒性较低.该类衍生物的初步构效关系研究,为GA类Hsp-90抑制剂和抗肿瘤先导化合物的结构优化提供了有参考价值的基础.
从链霉菌S001的重组菌株S001-PoTeM(S023)中分离获得1个结构新颖的含有5/5/6三环体系的多环特特拉姆酸大环内酰胺(PoTeMs)类化合物montamide A (1),通过一维和二维核磁(NMR)、高分辨质谱和圆二色谱确定了其化学结构.采用滤纸片法测定了化合物1的抗细菌和抗真菌活性,结果显示在载样量40μg时化合物1无抗菌活性;采用噻唑蓝(MTT)比色法测定了化合物1的细胞毒活性,结果显示化合物1对人肺癌细胞A549有较弱的细胞毒性(IC(50)~22.6μmol/L),其中C16位为细胞毒活性关键位点.此外,在链霉菌S001基因组中定位了化合物1的生物合成基因簇mtm,推测了其可能的生物合成途径.
