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林志: 作品数：126 被引量：148H指数：6; 供职机构：中国食品药品检定研究院更多>>; 发文基金：国家科技重大专项“重大新药创制”科技重大专项国家自然科学基金更多>>; 相关领域：医药卫生农业科学自动化与计算机技术生物学更多>>

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细胞治疗产品的成瘤性和致瘤性风险评价被引量：6: 2021年; 细胞治疗产品(cell therapy products,CTPs)具有潜在的肿瘤形成风险,即成瘤性、致瘤性和促瘤性。来自于人胚胎干细胞(human embryonic stem cells,hESCs)和人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells,hiPSCs)的干细胞终产品中,由于可能存在未分化的干细胞残留、恶性转化细胞/突变和遗传不稳定性,其成瘤性风险最高。通过基因修饰的干细胞由于表达外源基因(如各种生长因子)以及基因修饰病毒载体(如逆转录病毒和慢病毒)的插入突变造成的致癌基因活化,也会增加CTPs的成瘤性和致瘤性风险。而终末分化的体细胞产品成瘤性风险相对较低。近年来,越来越多种类的细胞治疗产品进入临床应用,其肿瘤形成风险是产品研发者和监管当局都十分关注的安全性问题。本文介绍了细胞治疗产品可能存在的成瘤性、致瘤性和促瘤性风险概念,较全面地概述了目前对细胞治疗产品潜在肿瘤形成风险的体内外评价方法和对产品成瘤性和致瘤性风险评价的一般考虑。; 屈哲林志霍桂桃侯田田杨艳伟张頔耿兴超李波霍艳; 关键词：成瘤性致瘤性

P53^(+/-)基因敲除小鼠对尿烷致癌性验证试验的敏感性研究被引量：2: 2017年; 目的:通过尿烷多次给药初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠(B6-Trp^(tm1)/NIFDC)模型是否比野生型C57BL/6小鼠对尿烷敏感,为国内用于药物临床前安全评价致癌实验短期体内试验提供可用的基因修饰动物模型。方法:在C57BL/6来源的ES细胞中,通过打靶技术敲除p53基因的第2~5外显子后对获得的P53^(+/-)基因敲除小鼠进行PCR基因型鉴定,再与普通C57BL/6小鼠杂交,获得的后代再通过PCR筛选获得基因敲除动物(命名为B6-Trp^(tm1)/NIFDC)。尿烷验证试验共设计3个组,阴性对照组(野生型小鼠):给予生理盐水,尿烷组1(P53^(+/-)敲除小鼠):给予尿烷,尿烷组2(野生型小鼠):给予尿烷,给药方式为腹腔注射共给药3次,给药剂量为1 000 mg·kg^(-1)。给药后第8周开始肿瘤触诊观察,每周1次。给药后6个月后进行计划剖解,通过大体剖检和组织病理学检查以评价P53^(+/-)敲除小鼠对尿烷致癌作用的敏感性。结果:成功获得杂合的P53^(+/-)基因敲除小鼠,给予尿烷后可诱发P53^(+/-)敲除小鼠发生肝脏血管扩张、肺腺瘤、颌下腺血管瘤及脾脏淋巴瘤,病变发生率分别为94.4%、33.3%、5.6%、5.6%;野生型小鼠肝脏血管扩张及肺脏腺瘤的发生率分别为36.8%、10.5%;阴性对照组无肿瘤发生。结论:本研究初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠对尿烷的致癌敏感性高于野生型小鼠,该模型有望将来是临床前药物安全性评价致癌性实验短期体内试验候选模型之一。; 霍桂桃杨艳伟刘甦苏范志云吕建军周舒雅李芊芊林志屈哲张頔祝清芬国明汪巨峰范昌发; 关键词：基因敲除小鼠药物安全性评价

临床前啮齿类动物致癌性实验常用统计方法简介被引量：1: 2014年; 药物致癌性实验的目的是通过考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价和预测其可能对人体造成的危害,是药物临床前安全性评价的重要组成部分。致癌性实验肿瘤发生率及死亡率数据的统计分析是致癌实验结果解释的关键部分,目前用于评估致癌实验数据的统计方法很多,但还没有哪一种统计方法得到该领域科研人员的公认。鉴于上述情况,本文介绍了目前国际常用致癌数据的统计存在的问题,美国毒性病理学会及统计学家建议的致癌数据统计方法,例如Peto检验、Poly-3检验及Poly-k检验,以及美国毒性病理学会用于Peto检验的肿瘤准确性、一致性分类建议等内容,以期为我国临床前药物致癌性实验的数据统计提供参考。; 吕建军王三龙杨艳伟霍桂桃林志屈哲张頔范玉明汪巨峰李波

药物非临床安全性评价毒性病理学深度学习方法和应用概述: 2023年; 药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学数据在药物发现和开发过程中非常关键,是监管部门在实验动物中评估药物相关毒性及其对临床试验人类安全性影响所必需的。随着全切片图像、数字病理学和算法研究的进步,人工智能已广泛应用于人类临床医学实践。但机器学习,尤其是深度学习在非临床毒理学试验毒性病理学的进展比较缓慢。本文简要综述了毒性病理学在药物发现和开发中的作用、人工智能和深度学习方法概述、深度学习方法在毒性病理学中的应用以及在毒性病理学中应用深度学习方法所面临的挑战,以期为我国药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学检查应用深度学习方法提供一定参考。; 张頔闫振龙杨艳伟屈哲霍桂桃李双星林志吕建军; 关键词：药物非临床安全性评价毒性病理学人工智能

猴体神经毒力实验组织病理学评价方法的建立: 目的:建立一项猴体神经毒力实验的组织病理学评价方法,用于疫苗猴体神经毒力非临床安全性评价。方法:通常采用猴丘脑内和脊髓腰椎段注射给予疫苗。给药结束后,猴体经解剖,取材,脱水,包埋,切片,HE染色后在光镜下观察神经组织病理...; 屈哲杨艳伟吕建军林志霍桂桃张頔张硕李珊珊汪巨峰李波; 关键词：疫苗神经毒力

新型疫苗佐剂对BALB/c小鼠免疫系统基因表达谱的影响: 目的本研究使用基因芯片技术通过比较分析两种新疫苗佐剂CpG-ODN、聚肌胞（Poly I:C）和传统铝佐剂对免疫系统相关基因表达谱的影响,以寻找与免疫增强相关的差异表达基因,同时结合对免疫器官、免疫细胞、免疫分子、整体免...; 周洋耿兴超林志苗玉发张琳黄瑛杨艳伟汪巨峰李波; 关键词：疫苗佐剂基因表达免疫

大鼠重复肌肉注射CpG 684-乙肝疫苗安全性评价被引量：1: 2016年; 目的:对大鼠重复给予Cp G 684-乙肝疫苗,考察该新型疫苗的非临床安全性,为临床设计人用剂量及临床不良反应的监测提供参考依据。方法:大鼠分为3组:溶媒对照组、(50μg Cp G 684+10μg HBs Ag)组和(500μg Cp G 684+10μg HBs Ag)组。每组40只动物,其中主毒性组每组30只,卫星组每组10只,雌雄各半。肌肉注射(im)给药,在第0,2,4和6周各给药1次,实验期间观察动物的临床症状、注射部位刺激性,测定体重、体温、摄食量,进行血清IL-6,TNF-α,IFN-γ和乙肝表面抗体测定;给药结束和恢复期结束解剖前进行尿检、血液学、血液凝固、血清生化学和抗核抗体测定,分别对每组部分动物进行剖检、脏器称重,并采集组织样本进行组织病理学检查。结果:注射疫苗使大鼠摄食量暂时性减少;低、高剂量均引起雌、雄鼠白细胞和中性粒细胞数量显著增加、血红蛋白含量轻度降低;高剂量引起雌、雄鼠红细胞比容(HCT)轻度降低、雌鼠红细胞数轻度减少及雄鼠平均红细胞比容(MCV)和平均红细胞血红蛋白含量(MCH)轻度降低,低剂量亦引起雌鼠HCT轻度降低;低、高剂量疫苗均引起雌、雄鼠血清白蛋白和A/G比值降低,高剂量引起雌鼠血清总蛋白降低及雌、雄鼠丙氨酸氨基转换酶(ALT)轻度升高。给药结束时,高剂量组2只雄鼠血清K+,P,ALT,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)水平明显升高,Na+和Cl-水平降低,伴有肝血窦扩张充血和其他部分实质器官间质血管扩张。给药结束时,低、高剂量组雄鼠和高剂量组雌鼠的脾重及脾/体重比值增加。恢复期结束时,上述变化均明显恢复。与给予供试品相关的病理学改变为注射部位肌肉、坐骨神经及邻近肌肉的炎性细胞浸润、纤维组织增生、肌肉组织坏死及腹股沟淋巴结淋巴小结内易染体巨噬细胞增多和副皮质区增宽,恢复期结束时病变明显消退。疫苗可诱导大鼠产�; 刘丽王超林志孟建华李明苗玉发杨艳伟张翊邵彦王丽颖于永利汪巨峰李波; 关键词：新型疫苗 CPG 安全性评价

致癌实验中增生性病变的评估方法简介: 在为期两年的啮齿类动物致癌性研究中，增生性病变在人类致癌性风险评估中的作用是一个复杂的问题。虽然增生是许多组织的一种常见的、自发的、且与年龄相关的变化，但同时增生也是其他病理状态的组成部分。在一些病理条件下，增生代表发生...; 霍桂桃赵德明屈哲林志吕建军; 关键词：增生性病变风险评估病理组织学

OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则解读被引量：9: 2016年; 毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分,组织病理学评价是药物毒理学研究最重要的方法之一。组织病理学同行评议可核实及提高病理诊断和解释的准确性,提高病理报告的质量,同时也可作为毒性病理学家继续教育的重要组成部分。2012年经济合作和发展组织颁布了指导性文件第116号,其中的"3.6.3.7"部分是有关如何实施组织病理学同行评议,2014年经济合作和发展组织颁布了良好实验室规范和符合性监督原则系列文件第16号组织病理学同行评议GLP要求指导原则,目的是指导病理学家、试验机构管理者、项目负责人和质量保证人员在实施组织病理学同行评议中如何进行策划、管理、记录和报告,以符合GLP要求。本文首先简要介绍了OECD指导性文件第116号"3.6.3.7"部分有关如何实施组织病理学同行评议;其次重点介绍了OECD组织病理学同行评议的GLP要求指导原则的背景、GLP要求、同行评议的GLP符合性及总结,并提供了全球毒性病理组织对OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则每一条内容的解读,目的是对上述指导原则提供统一的解释,推荐实施标准过程,以避免我国毒性病理行业使用不一致的程序开展同行评议;最后简要介绍了中国国家认证认可监督管理委员会发布的良好实验室规范在组织病理学同行评议中的应用指南,以期为我国药物非临床安全性评价领域在GLP条件下更好地开展组织病理学同行评议提供一些参考。; 吕建军屈哲霍桂桃林志杨艳伟张頔张硕李波; 关键词：非临床研究毒性病理学组织病理学同行评议

组织病理学同行评议病理工作组简介被引量：8: 2016年; 毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分,组织病理学同行评议可保证病理诊断术语的一致性、准确性以及病理诊断的完整性,提高病理解释的准确性和病理报告的质量,通过评议所有的靶器官,确认无作用剂量及无可见不良作用剂量。同行评议过程中专题病理学家和评议病理学家通过比较结果以解决意见分歧,对靶器官、给药相关病变术语、给药相关病变的剂量组以及专题病理学家病理报告的主要结论达成共识。如果专题病理学家和同行评议病理学家通过非正式咨询第三方病理学家后不能达成共识,可通过正式组建病理工作组解决意见分歧。病理学工作组是评议的一种特殊形式,由病理学专家组成,对有关实验结果的具体问题提供一个独立、公正的评估,回答监管部门的问题,或比较多个不同实验室开展和/或病理学家评价的多个实验的结果,病理工作组的结果和结论通常正式记录在病理工作组报告中。本文简要介绍了组织病理学同行评议中病理工作组相关指导原则、病理工作组的目的、病理工作组审阅的内容、病理工作组可解决的问题、病理工作组组长和组员的职责、病理工作组报告等内容,以期为我国药物毒理学非临床安全性评价领域更好地利用病理工作组开展组织病理学同行评议提供一些参考。; 吕建军霍桂桃林志屈哲杨艳伟张頔张硕李波; 关键词：毒性病理学组织病理学同行评议

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